我院海洋生物种质发掘与利用团队在国际学术杂志《Frontiers in Immunology》（中科院二区，TOP期刊，IF 7.561）上发表题为Inhibitory Effect of FMRFamide on NO Production During Immune Defense inSepiella japonica的研究论文，神经内分泌免疫研究在具多小叶大脑和闭管式循环的“高级”头足类中尚属首次报道，该研究在无脊椎动物神经内分泌免疫调节机制研究中取得突破。

神经内分泌系统不仅能分泌神经内分泌肽，而且神经细胞还能递呈抗原、产生多种具有免疫效应的细胞因子并表达细胞因子受体：同样免疫细胞不但分泌细胞因子，亦能产生神经内分泌肽，而且其表面还具有神经内分泌肽类受体。因此，通过这些分子的相互作用与影响，共同构成了复杂的神经内分泌免疫调节网络。哺乳动物中的这个优化调节过程已较为系统地被了解。然而，与高等动物相比，无脊椎动物中神经系统的研究还比较薄弱，其结构和功能也相对单一。近些年的研究发现，低等无脊椎动物也存在神经与免疫系统的相互调节作用。目前，无脊椎动物中关于神经免疫调节的研究尚处于起步阶段，仅有零星的关于神经递质对机体免疫应答调节作用的报道，其系统的精细调节轴亟待探索。

图1 人神经内分泌免疫调控轴的构成（Di Comite，et al.. Autoimmun Rev, 2007）

我院海洋生物种质发掘利用团队选择我国东海海域的特色种曼氏无针乌贼（头足纲、乌贼目、乌贼科、无针乌贼属）为研究对象，从组织解剖学、分子生物学和细胞生物学水平利用双色原位杂交、RNA干扰等多项技术研究了神经肽类激素Phe-Met-Arg-Phe-NH2（FMRFamide）和一氧化氮合酶（NOS）的互作关系，间接反映FMRFamide对内源性NO产生的调控效应，因为NOS是内源性NO产生途径中的必需催化酶，而气体信号分子NO是调控机体多种生理过程的明星分子。体内、体外实验交叉表明正常生理及炎症状态下FMRFamide均能够抑制NO的产生来维持机体内稳态。

图 2 FMRFamide调控NO 产生的相关图。

A：FMRFamide前体在视叶（中枢神经系统）中的定位，B：FMRFamide与NOS在视叶中的共定位，C：利用RAN干扰技术敲降FMRFamide前体后，血淋巴细胞中NOS的表达量极显著上调；D：FMRFamide极显著降低了炎症状态下RAW 264.7细胞中NO的生成。

作者推测：FMRFamide可能是头足类动物内源性NO产生的一个可调节的灵敏度极高的监测器：在正常生理条件下，FMRFamide能够时刻保持NO水平在生理浓度范围内以满足其正常的生理投入，防止免疫不足造成机体对病原的易感性；在病理状态（如病原感染）下，FMRFamide又可以提高NO的阈值，使爆发性产生的NO在发挥其最大程度的免疫效应后，还能够使其快速恢复到正常的生理水平，防止机体的高免疫损伤。该研究是对头足类神经内分泌免疫系统（neuroendocrine immune system， NEIS）的一个前沿探索，为比较“高级”头足类与其他无脊椎动物NEIS结构与免疫功能的异同提供了丰富的数据，将为进一步深入解析神经内分泌免疫调控网络研究开阔了新的视角。这也是我校对曼氏无针乌贼特色研究的继承和延续。

图 3 曼氏无针乌贼相关图片。

A：正在交配的曼氏无针乌贼，B：FMRFamide前体的胚胎定位，C：曼氏无针乌贼的横切HE染色图，D：曼氏无针乌贼脑部纵切HE染色图。

该研究获得国家自然科学基金面上项目 (31872547) 及浙江省自然科学基金（LY20C190007）项目的资助。浙江海洋大学为该论文的第一单位，郑利兵博士为该论文的第一作者，我院“海芙蓉”巾帼文明岗岗长迟长凤教授为唯一通讯作者。

论文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.825634/full（doi: 10.3389/fimmu.2022.825634）。